不可切除肺癌现状与放疗联合免疫治疗

• 肺癌现状
  • 全球与中国发病率及死亡率高
  • 多数患者就诊时已局部晚期或转移，不可切除患者治疗挑战大
• 免疫治疗成效与局限
  • 免疫治疗改善预后，但近50％患者无应答
• 放疗联合免疫治疗优势与问题
  • 联合应用协同增效，成研究热点
  • 应用存在人群选择、放疗剂量等问题

不可切除局部晚期NSCLC

放化疗后免疫巩固治疗与PD - L1表达

• 争议
  • PD - L1评估标准不统一且表达动态变化，能否据此选免疫巩固治疗有争议
• 研究结果
  • PACIFIC研究：度伐利尤单抗巩固治疗改善PFS和OS，中美药监局批准，无论PD - L1表达
  • GEMSTONE - 301研究：舒格利单抗组PFS延长，中国药监局批准，无论PD - L1表达
  • PACIFIC研究事后分析：PD - L1＜1％患者未观察到OS获益
  • 其他研究：不同研究结果有差异，低表达人群免疫巩固治疗证据不足
• 专家共识
  • 无论PD - L1表达，同步或序贯放化疗后免疫巩固治疗是标准模式（II级）

放化疗后免疫巩固治疗时机

• 研究结果
  • PACIFIC研究：放化疗后14d内用度伐利尤单抗，PFS和OS获益更明显
  • TORG1937（DATE）研究：放化疗后次日用度伐利尤单抗，显示即刻治疗可行性
  • LUN 14 - 179研究：放化疗后4 - 8周用帕博利珠单抗，6 - 8周开始PFS和OS有改善趋势
  • 真实世界研究：放化疗后延迟超42d甚至120d内开始，对PFS和OS无不利影响
  • 安全性分析：放疗后90d内免疫治疗AE发生率略高，但不增加SAE风险
• 专家共识
  • 推荐放化疗后1 - 42d内开始，毒性可结合情况适当延迟（II级）

放化疗后免疫巩固治疗时长

• 争议
  • 部分专家认为应持续治疗，部分担忧毒副作用主张适时停用
• 研究结果
  • PACIFIC研究：NCCN推荐度伐利尤单抗巩固治疗1年，但可能不足
  • GEMSTONE - 301和PACIFIC - 6研究：要求2年治疗，有生存获益，但完成比例未知
  • 回顾性队列研究：度伐单抗治疗时间越短，死亡相对风险越大
• 专家共识
  • 建议1 - 2年，IIIB和IIIC期可考虑2年（II级）

放化疗后免疫巩固治疗药物选择

• 获批药物
  • 度伐利尤单抗、舒格利单抗获批用于相应患者巩固治疗
• 其他研究
  • 其他PD - 1／PD - L1抑制剂处于II期研究
• 专家共识
  • 推荐获批的度伐利尤单抗和舒格利单抗（I级）

放化疗后其他治疗模式进展与选择

• 免疫巩固联合治疗
  • BTCRC LUN 16 - 081研究：双免疫巩固治疗PFS率改善，但需警惕TRAE
  • COAST研究：度伐利尤单抗联合治疗ORR和PFS改善，安全性与单药相似，III期研究开展中
  • 免疫联合抗血管生成药物：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼有疗效，安全性可控

免疫同步放化疗后免疫巩固治疗

• 免疫提前的优势
  • 为同步放化疗患者提供免疫治疗机会
  • 放化疗与免疫提前可能有协同效应
• 临床研究
  • NICOLAS研究：1年PFS率53.7％，中位PFS 12.7个月，中位OS 38.8个月，放疗后6个月≥3级肺炎比例11.7％
  • DETERRED研究：20％患者发生≥3级免疫相关AE，中位PFS 15.1个月，中位OS未达，3年和4年OS率分别为53.8％和47.4％
  • KEYNOTE - 799研究：队列A和B的ORR分别为71.4％和75.5％，中位PFS分别为30.6个月和未达，2年PFS率分别为55.3％和60.6％，中位OS均未达，2年OS率分别为64.3％和71.2％，≥3级TRAE发生率分别为64.3％和51.0％，≥3级肺炎发生率分别为8.0％和6.9％
  • PACIFIC - 2研究：度伐利尤单抗联合同步放化疗未显著改善患者PFS和OS
  • CheckMate - 73L研究：获得阴性结果
• 结论：目前标准治疗仍为同步放化疗后序贯免疫单药巩固治疗

免疫治疗±化疗诱导后同步放化疗或放疗±免疫巩固治疗

• 免疫提前至诱导阶段的优势
  • 利用原发肿瘤新抗原启动免疫系统
  • 可能实现放疗增敏作用
• 临床研究
  • AFT - 16研究：中位PFS 23.7个月，12.0个月和18.0个月PFS率分别为66.0％和57.0％，中位OS未达，18.0个月OS率为84.0％，仅4例发生≥3级TRAE
  • Tang等研究：12个月PFS率为86.7％，ORR和DCR分别为86.7％和96.7%，3 - 4级TRAE发生率为20.0％
  • Wang等回顾性研究：免疫联合化疗诱导治疗后ORR达76.1％，序贯放化疗后ORR达86.7％，1年和2年PFS率分别为85.8％和64.2％，1年OS率为91.5％，2年OS率为75.1％，≥3级肺炎发生率为9.3％
  • 另一回顾性队列研究：PD - L1表达≥50％患者部分缓解率、PFS和OS更优
• 结论：免疫单药或联合化疗诱导治疗初步显示疗效且安全性可耐受，需大样本III期随机对照证据

“减法”治疗

• 适用患者：体力状况差（如老年患者）和（或）最可能获益于免疫治疗的患者（如PD - L1高表达）
• 临床研究
  • DUART研究：中位年龄79岁，9.8％患者首次给药后6个月内出现3 - 4级TRAE，ORR为26.5％，中位PFS为8.0个月，中位OS为15.9个月
  • SPRINT - RT研究：ORR为42.4％，1年PFS率为39.1％，中位PFS为8.9个月，中位OS为20.8个月，≥3级AE发生率为39.4％
  • SPRINT研究：ORR为48.0％，中位PFS为26个月，1年PFS率为76.0％，1年和2年OS率分别为92.0％和76.0％，3级TRAE发生率低，无4级以上AE
  • DOL - PHIN研究：中位PFS达25.6个月，1年PFS率72.1％，ORR达90.9％，3 - 4级AE发生率为52.9％，安全性可耐受
• 结论：“减法”治疗在特定患者中疗效良好、安全性可控，但缺大型III期临床研究结果

驱动基因阳性患者放化疗后免疫巩固治疗

• 指南推荐：EGFR突变阳性患者用奥希替尼维持治疗，不推荐免疫巩固治疗
• 临床研究
  • LAURA研究：奥希替尼组和安慰剂组中位PFS分别为39.1个月和5.6个月，中位OS未成熟，两组≥3级AE发生率分别为35.0％和12.0％，放射性肺炎发生率分别为48.0％和38.0％
  • PACIFIC研究事后亚组分析：度伐利尤单抗组PFS和OS与安慰剂组相似，无生存获益
  • 多项回顾性研究：放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗对EGFR、BRAF V600E、HER2突变及ALK重排患者无生存获益，KRASG12C突变患者可能获益
• 结论：EGFR突变阳性不推荐免疫巩固治疗，ALK重排获益不大，KRAS和其他罕见突变需前瞻性研究验证

晚期颅外寡转移患者放疗联合免疫治疗

• 寡转移分类：同时性寡转移和异时性寡转移
• 指南推荐：标准系统治疗基础上，推荐局部治疗（放疗和/或手术），同时性寡转移先全身治疗3个月，有症状病灶优先局部治疗
• 临床研究
  • 两项前瞻性II期研究：一线系统治疗后放疗巩固改善PFS
  • 单臂II期研究：中位PFS达19.1个月，中位OS达41.6个月，5例（11％）患者发生肺炎
  • SABRcure研究：中位PFS为10.4个月，1年OS率为73.6％，ORR为71.9％，接受放疗和SABR人群中位PFS分别为18.7个月和24.3个月，≥3级AE发生率为57.1％，SAE发生率为45.7％，免疫相关AE发生率为34.3％
  • 回顾性研究：寡进展后免疫联合SBRT患者中位PFS为11个月，中位OS为34个月，中位局部控制时间为43个月，1年和2年局部控制率分别为100.0％和81.8％，5例（20.8％）发生3 - 4级AE
• 结论：不同寡转移模式患者可能从免疫联合放疗获益，应用时机和顺序多学科评估，有症状患者优先局部治疗

非寡转移晚期患者放疗联合免疫治疗

• 临床研究
  • COSINR研究：同步治疗组中位PFS为7.9个月，序贯治疗组为4.7个月，研究共纳入75例患者，ORR为54.2％，DCR为66.7％，中位PFS达5.7个月，中位OS达34个月
  • 多中心II期研究：度伐利尤单抗联合Tremelimumab联合或不联合放疗，各治疗组ORR、PFS、OS差异无统计学意义，3组SAE发生率分别为15.0％、31.0％和12.0％
• 结论：非寡转移初治患者免疫治疗行SBRT可能获益，免疫耐药后加入放疗需个体化评估

放疗分割策略

• 未提及明确策略

放疗联合免疫治疗的放疗分割方式

• 不同分割方式对免疫系统的影响
  • 低剂量放疗（单剂量＜2Gy）：调节巨噬细胞分泌功能，促进抗炎性免疫反应和血管正常化
  • 单次大剂量（5 - 10Gy）和大分割（8Gy×3）放疗：增强肿瘤免疫原性、促进免疫细胞浸润，诱导抗肿瘤免疫反应
  • 单次剂量超过15Gy：诱导肿瘤细胞死亡，但无法诱发促免疫原性反应，可能无法与免疫治疗协同
• 放疗相关淋巴细胞减少症风险
  • 多次放疗、多部位照射、高剂量放疗（≥50Gy）增加风险
  • SBRT降低风险
• 临床研究结果
  • 帕博利珠单抗联合放疗研究：联合SBRT组ORR、PFS优于联合传统放疗组，且降低淋巴细胞减少风险
  • 真实世界研究：SBRT联合免疫治疗改善晚期NSCLC患者PFS和OS
• 专家共识
  • 晚期NSCLC放疗联合免疫治疗，依据病灶因素决定分割策略，优先推荐SBRT

非孤立性脑转移的晚期NSCLC放疗联合免疫治疗

• 脑转移情况
  • 初诊时25％ - 40％患者发生脑转移，病程中约40％患者出现脑转移
  • 局部治疗包括手术、SRS、WBRT，无症状患者先全身治疗
• 免疫治疗与放疗联合的依据
  • 免疫治疗诱导T细胞活化，通过脑膜淋巴管与颅内免疫系统交互
  • 放疗改变免疫微环境，二者联合可能协同作用于脑转移病灶
• 临床研究结果
  • Meta分析：免疫联合脑部放疗组OS显著获益，不增加3 - 4级神经系统AE风险，同步治疗生存获益优于序贯治疗
  • 卡瑞利珠单抗联合脑部放疗研究：中位PFS、OS、颅内ORR等数据良好
• 专家共识
  • 无症状脑转移患者优先免疫治疗
  • 有症状脑转移患者，考虑免疫基础上提前介入放疗，依据转移灶情况结合脑放疗原则决定放疗方式和剂量

广泛期小细胞肺癌（ES - SCLC）免疫治疗与胸部放疗

• 一线标准治疗：免疫联合化疗
• 临床研究
  • CREST研究：胸部放疗（30Gy／10次）患者2年OS高于对照组
  • RTOG 0937研究：胸部放疗（45Gy／15次）患者中位OS为13.8个月
  • 多项免疫联合放疗研究：不同放疗剂量和方式下的PFS、OS、AE情况各异
• 专家共识
  • 免疫联合化疗有效患者，评估获益风险比后可考虑胸部放疗
  • 推荐放疗剂量30Gy／10次，根据患者情况调整
  • 放疗在免疫联合化疗诱导治疗结束后进行

局限期小细胞肺癌（LS - SCLC）免疫治疗与放疗

• 标准治疗：化疗联合放疗，推荐剂量45Gy／30次（2次／d）或66Gy／33次（1次／d）
• 免疫巩固治疗模式研究
  • STIMULI研究：免疫巩固治疗组≥3级AE发生率高，中位PFS低于对照组
  • ADRIATIC研究：度伐利尤单抗联合安慰剂治疗组中位PFS和OS显著提升
• 免疫联合同步放化疗模式研究
  • 多项研究：不同免疫药物联合同步放化疗的PFS、OS、AE情况
• 专家共识
  • 推荐放化疗后免疫巩固治疗
  • 放疗剂量45Gy／30次（2次／d）或60 - 70Gy／30次（1次／d）
  • 免疫同步放化疗缺乏确切证据，建议有条件者参加临床试验

小细胞肺癌预防性颅部放射治疗（PCI）

• LS - SCLC研究
  • 回顾性研究：PCI降低脑转移发生率，但未提高生存获益
  • ADRIATIC研究：部分患者接受PCI，未报道放疗剂量及AE等信息
• ES - SCLC研究
  • 日本III期研究：PCI未给ES - SCLC患者带来生存获益
  • Meta分析：接受PCI的ES - SCLC患者无明显OS延长
  • 多项研究：免疫治疗基础上接受PCI数据有限，未报道安全性和生存数据
• 专家共识
  • 对化疗联合免疫治疗有反应、治疗前无脑转移、可耐受患者，MRI重新评估后个体化选择PCI或MRI定期监测
  • MRI监测频率：第1年每3个月1次，第2年每6个月1次

不良反应

肺炎风险评估

• 多项研究胸部放疗联合免疫治疗肺炎发生率可耐受且无明显增加
• STIMUL 研究：LS - SCLC 患者两组≥3 级肺炎发生率分别为 9.0％和 1.3％
• BTCRC LUN 16 - 081 研究：NSCLC 患者两组≥3 级肺炎发生率分别为 15.7％和 9.3％
• 回顾性研究：胸部放疗同步免疫治疗和放疗总剂量≥60 Gy与肺炎发生率正相关
• 专家共识：积极评估危险因素，优化放疗计划降低肺损伤风险

胸部放疗时免疫治疗安排

• KEYNOTE - 799 研究：两组患者≥3 级 AE 发生率分别为 64.3％和 50.0％，≥3 级肺炎发生率低于 10％
• MDACC 研究：帕博利珠单抗单药组 3 例 3 级 AE，联合放疗组 2 例 3 级 AE、1 例 4 级 AE
• ASTRO／ESTRO 指南：放疗阶段暂停免疫治疗意义不大
• 专家共识：安全性可控，需综合考量多种因素

心脏损伤风险规避

• 多项研究：胸部放疗致心脏损伤，损伤程度与放疗剂量正相关
• Meta 分析：免疫治疗与多项心血管相关 AE 发生率正相关
• 临床试验：放疗与免疫联合治疗肺癌患者心脏损伤≥3 级发生率 0 - 4.4%
• 欧洲心脏病学会肿瘤心脏病指南：评估心血管疾病风险，减少心脏辐射暴露
• 专家共识：治疗前进行心血管风险评估，放疗时减少辐射暴露，谨慎选择照射参数

结语

• 免疫与放疗联合治疗肺癌前景积极，但部分问题未定论
• 本共识明确患者群体、治疗模式及 AE 应对措施
• 鼓励更多研究优化治疗策略